内容提要：医疗器械不良事件是指已上市的医疗器械在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。医疗器械不良事件的报告应当遵循可疑即报原则，即当怀疑某一事件为医疗器械不良事件时，均可按照医疗器械不良事件进行上报。一般医疗器械不良事件包括伤害事件和故障事件。近年来，医疗器械的全生命周期管理在现代医疗体系中变得日益重要，我国医疗器械的质量监管也更加强调全生命周期的管理策略，科学化、法治化、国际化和现代化步伐不断加快，医疗器械风险监测预警能力稳步提升，积极推进医疗器械不良事件监测体系和能力建设。欧盟作为全球范围内经济高度发达的联盟体，医疗器械产业同样领跑全球。医疗领域的高速发展，离不开强力且科学的监管。文章旨在通过梳理近年来我国关于医疗器械不良事件监测的法规制度，对照欧盟相关法规制度进行分析，进而对医疗器械不良事件监测工作的未来发展提出思考与展望。
关键词：医疗器械不良事件监测法规分析思考展望
医疗器械不良事件，是指已上市的医疗器械在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。随着科技的不断进步，医疗器械技术也在快速发展，新的医疗器械不断涌现，为医疗服务提供更多选择和可能性。然而新产品新技术的出现也带来了新的监管挑战，必须确保产品的安全和有效，保护公众健康。近年来，我国医疗器械监管政策和策略也在不断改进以适应新的产品市场。医疗器械不良事件监测和预警工作作为医疗器械质量安全管理的重要方面，为医疗器械的安全、保障人民群众的生命安全和身体健康提供了重要的技术保障。本文旨在通过对我国近年来有关医疗器械不良事件的法律、规范等进行梳理，并对欧盟相关法规进行分析，对我国医疗器械不良事件的监测工作提出几点思考和展望。
1.我国医疗器械不良事件监测法规的发展概述
改革开放40多年来，我国医疗器械产业得到快速发展，建立了较为完备的生产和供应体系。在国家药品监督管理局及各相关方企业共同努力下，医疗器械监管治理体系日益完善，监管和治理能力持续提升，切实维护广大人民群众用械安全。
2008年，《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）》[1]（国食药监械[2008]766号）发布，该试行管理办法对管理职责、不良事件报告、再评价、控制等方面作出了详细规定，同时填补了我国医疗器械不良事件监测和再评价工作的法规空白，开辟了我国医疗器械不良事件监测工作规范化的道路。
2013年，总局发布《关于进一步加强医疗器械不良事件监测体系建设的指导意见》[2]。在该《意见》中，明确了总体目标，要求在3年左右时间，建立健全监测技术机构和监测网络，完善机制、落实责任、健全制度、规范工作，提升风险预警能力，形成比较完善的监测体系。
2014年国务院修订发布了《医疗器械监督管理条例》[3]，其中对医疗器械不良事件监测和再评价工作的要求作了更加明确的规定。
2017年10月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[4]（厅字[2017]42号）发布，为确保上市后医疗器械产品能够保持的持续安全和有效，提出上市许可持有人须建立医疗器械不良事件监测和再评价制度并且主动开展监测和再评价工作。
2018年8月，国家市场监督管理总局和国家卫生健康委员会联合审议通过并发布了《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》[5]（总局令第1号）。该《办法》的发布确立了实施医疗器械不良事件监测制度的强制性地位，为医疗器械不良事件监管工作起到了巨大的推动作用。《办法》明确落实了医疗器械上市许可持有人在不良事件监测和再评价工作中的主体责任，明确了各级药品监督管理部门和卫生行政部门对此的监督管理职责。
2019年1月1日，《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》[5]正式实施，随着办法的实施，以及制造商和使用单位对不良事件上报意识的增强，不良事件的上报数量有了质的飞跃，据统计，2020年国内共上报不良事件共536005起，较2019年增长35%。2021年上报650695份，比上年增加21.39%，2022年694866份，比上年增加6.79%。
2019年，上海市发布首个省级药监部门医疗器械不良事件报告指南，《上海市个例医疗器械不良事件报告指南（试行）》[6]，该指南为医疗器械上市许可持有人、经营企业、使用单位以及监测技术机构提供了填写和审核个例医疗器械不良事件报告规范参考。
2020年，国家药监局先后发布《医疗器械注册人开展不良事件监测工作指南》[7]《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》[8]《医疗器械注册人开展产品不良事件风险评价指导原则》[9]，持续改进和强化不良事件监测、报告及再评价报告的质量和规范化。
2021年，为加强医疗器械不良事件监测检查工作，国家药监局发布《医疗器械注册人备案人开展不良事件监测工作检查要点》[10]，以此来规范和指导对医疗器械注册人备案人的质量管理体系检查、不良事件监测专项检查、日常监督检查等工作，同步提升不良事件监测工作的监管能力。
2021年3月，新版《医疗器械监督管理条例》[11]对医疗器械的监督管理提出了更高层次的要求，该条例指出“医疗器械监督管理遵循风险管理、全程管控、科学监管、社会共治的原则”。医疗器械注册人制度是医疗器械监督管理的基础性制度，新《条例》完善了医疗器械注册人在不良事件监测和再评价方面的责任和义务，要求医疗器械注册人建立能够有效运行的质量管理体系等。
2023年，为进一步提高上海市个例医疗器械不良事件报告质量和数量，上海发布《上海市个例医疗器械不良事件报告指南》[12]（2023年修订版）。
纵观2008年以来，我国医疗器械不良事件监测工作经历了从最初制定规范性文件、建立机构和制度、完善协调保障和沟通机制，到制定部门规章、行政法规、发布一系列实施指南、充实监测队伍、强化监测能力等发展历程，可见我国医疗器械不良事件监测法规、制度和能力建设取得了长足的发展，医疗器械监测和预警的能力取得了稳步的提升。
2.我国现有法规与欧盟相关法规对比分析
通过对比我国现有法规与欧盟相关法规在上市后监督、调查及处理、警戒数据分析三方面内容，进一步分析我国医疗器械不良事件监测法规的特点和差异，以期更好梳理法规的现状和发展趋势。
2.1上市后监督
我国《医疗器械监督管理条例》[11]中落实的医疗器械注册（备案）人制度，其核心要义在于：医疗器械注册人（备案人）是上市后监管的主体责任人。对于注册人（备案人），《条例》规定了对其已上市的医疗器械产品进行持续的研究和风险评估，并承担医疗器械不良事件的监测责任，《条例》还明确规定了注册人（备案人）应当建立医疗器械不良事件监测体系，履行主动监测和及时再评价工作的义务。同时，对于生产企业、经营企业和使用单位，《条例》明确了其应当协助注册人（备案人）开展不良事件的监测工作，履行不良事件的报告义务。
欧盟MDR 2017/745法规要求制造商应当建立上市后监管体系，并不断维护和更新。这一上市后的监管体系是建立在上市后的监管计划之上的，制造商应按监管计划收集和分析数据、得出结论，据此采取的任何预防及纠正措施的理由和说明，形成上市后监管报告。上市后监管计划包含有关严重事件的信息，包括医疗器械定期安全评价报告的信息和现场安全纠正措施、所述非严重事件的记录和有关任何不良副作用的数据、趋势报告等信息。
对于上市后监督计划及报告，我国《医疗器械监督管理条例》并没有明确的规定，除部分内容在《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》[8]及《医疗器械注册人开展不良事件监测工作指南》[7]中有所指示外，对于趋势报告、触发风险分析或再评价的阈值、以及数据统计分析方法等并没有明确的规定或案例。
2.2 调查及处理
我国《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》[5]中规定持有人在报告或获知医疗器械个例不良事件后，应当按要求开展后续调查、分析和评价；持有人发现或者获知群体不良事件后，应当立即暂停生产、销售，通知使用单位停止使用相关医疗器械。分析结果产生后，持有人应及时发布风险信息，必要时对产品进行召回。与欧盟法规不同的是，我国对评价时限进行了规定。
欧盟MDR 2017/745法规规定，制造商应在上报不良事件后，立即对相关严重事件和相关器械进行必要的研究。如需采取现场安全纠正措施，制造商应确保通过现场安全通知的方式，立即将所采取的现场安全纠正措施的信息告知有关器械的用户。现场安全通告中应正确识别所涉及的医疗器械，包括相关医疗器械唯一标识和已公布的正确标识信息，以及执行现场安全纠正措施的制造商。现场安全通告应清晰可见，明示所存在的风险，内容包括有关医疗器械故障的现场安全纠正措施的原因以及患者、使用者或其他人的相关风险，并清楚标示所有使用者应采取的措施。对严重事件和现场安全纠正措施需进行风险评估，并在电子系统内上报事件相关的调查结果、采取的现场安全纠正措施及现场安全通告。
我国与欧盟在不良事件调查上报方面的主要差异为中国对严重伤害及以上不良事件的评价有严格的时限要求，而欧盟法规对此并无规定；由于严重事件多情况较为复杂，需要制造商与患者、使用者、经营企业以及主管机构进行多次多角度的沟通，因此45日的上报时限具备一定挑战性。此外，针对调查内容方面，我国法规明确规定了群体不良事件的调查需要包括生产质量管理体系自查，而欧盟MDR及IVDR对严重事件的重点更多放在所采取的现场安全措施方向。
2.3 数据分析
2020年，我国推出了预警信号管理模式，并在不良事件监测系统中搭建了预警信号模块，用来对医疗器械的性能进行前瞻性的管理。欧盟法规出于同样的目的提出了警戒数据分析，要求主动监测电子系统中的数据，对可能发现的新风险或安全问题的趋势、模式或信号进行识别及处理。然而目前预警信号存在的最大问题为信号设置规则无法满足医疗器械种类多样性的需求，未能结合不同医疗器械的特点设置更具有针对性的预警信号。欧盟由委员会和成员国合作，落实系统和流程，通过Eudamed中的数据，识别新风险或安全问题的趋势、模式或信号，如果确定以前未知的风险或确定预期风险频率显著且不利地改变了风险-收益时，由主管机构，或在适当情况下由协调主管机构通知制造商或授权代表，采取必要的纠正措施。
我国与欧盟的预警信号判定规则有所不同。我国是通过在系统中设定规则，自动监测生成预警信号，信号生成的依据主要为注册证编号、产品类别、批号、报告严重程度、报告数量等。欧盟则主要监测的是未知风险以及风险收益比改变的信号。
我国采用了多个电子系统来管理医疗器械上市前后的数据信息，通过医疗器械唯一标识系统、医疗器械注册电子申报信息化系统、国家药品不良反应监测系统、各省医疗器械追溯申报系统及各省市经营信息管理系统来管理及优化医疗器械产品注册、不良事件及医疗器械定期风险评价报告上报、产品召回信息上报流程、以及经营企业资质管理的可追溯性及信息完整性。
欧盟方面为帮助公众充分了解投放于市场的器械、认证机构发出的证书和相关经济运营商，以及临床研究情况，通过器械的唯一标识实现市场上医疗器械的可追溯性，并加强成员国间的合作，欧盟委员会建立了欧洲医疗器械数据库（Eudamed），并在EU MDR/EU IVDR中明确规定该系统由成员国、认证机构、经济运营商和申办方共同维护。该数据库应整合不同的电子系统，其目标是提高整体的透明度，促进信息的可靠性和在各相关方、成员国以及与欧盟委员会之间的信息交流。
2.4 差异总结
通过对比欧盟上市后监管、调查及处理及数据分析的内容可以发现，我国以《医疗器械监督管理条例》[11]《医疗器械不良事件监测与再评价管理办法》[5]及《医疗器械召回管理办法》[13]等为主的上市后医疗器械监督体系，实现了以不良事件为重要组成部分，覆盖医疗器械全生命周期质量、性能、安全风险评估并根据后市场监测及监管的特色，共同确保大众用械安全，与欧盟无明显差异，已基本达到较高水平。
3. 医疗器械不良事件监测工作的思考与展望
通过本次研究发现，我国当前对医疗器械上市后的监督管理模式与欧盟相比，基本类似。结合当前我国医疗器械不良事件监测现行体系与欧盟的细微差异之处，提出思考与展望。
首先，建议进一步强化医疗器械不良事件上报质量。欧盟法规对需要上报的不良事件与我国存在差异，欧盟法规要求医疗器械制造商主动对严重事件进行上报，报告上报时，可先提交初步的不完整报告，后续提交完整报告。我国不良事件报告主要分为个例不良事件报告和群体不良事件报告，上报遵循“可疑即报”的原则，上报的情况包括正常使用情况下导致或可能导致人体伤害的事件，报告人可以是医疗器械持有人、经营企业或者使用单位。由于我国报告范围较广，且上报单位的不同，事件描述存在非常大的差异，致使较难对其进行统一分析与管理。建议加强发挥持有人的主体责任，简化报告形式，关注报告质量，聚焦严重伤害，对于暂未对人体造成伤害的事件，可以思考采取其他形式进行报告，并结合实际，简化境外不良事件的上报流程。国家不良反应监测中心自2021年开始，开展“医疗器械警戒研究”，警戒的范围包括医疗器械不良事件，使用前发现的质量问题，非正常使用，器械间相互作用，其他医疗器械有关问题。在警戒试点中考虑通过“趋势报告”的形式，记录和上报使用前发生的问题以及未对人体造成伤害的事件。
其次，建议不断优化医疗器械不良事件调查与处理，完善信息化建设。不良事件的调查分析，在上市后监测中扮演着重要的角色，通过回顾临床端的使用过程及有效迅速地将此类信息告知器械的相关使用客户，可防止类似事件再发生以及在发生后在第一时间内控制风险。为了达成法规的要求，欧盟建立了欧洲医疗器械数据库（EUDAMED），集成了多种电子系统，以此提高信息的整体透明度和可靠性，同时可以避免信息屏障或偏差。
相较于欧盟的一体化数据库，中国各电子系统目前尚未能实现系统间信息互通，产品信息需在各系统中单独维护，无法充分实现上市后监督信息数据的完整共享。建议搭建类似数据库系统，串联当前使用的各种信息系统，科学地把握质量与效率的关系，避免多重报告导致的重复提报和审批，可简化流程，加快注册人，省和国家局之间的信息传递。国家医疗器械不良事件监测信息系统在2023年12月完成系统功能更新，支持注册人对“待评价及以上”报告进行合并，并且在报告单位评价监督管理模块新增报告导出功能，支持省级监测机构导出报告。上述更新，有助于注册人更快识别和合并不良事件及其风险因子，也为监管部门日常数据监测提供便利。
“人民至上、生命至上”是我国当代重要的价值理念，而医疗器械的安全直接关系到人民群众的生命安全和身体健康。2021年新版《条例》明确指出，医疗器械监督管理遵循风险管理、全程管控、科学监管、社会共治的原则，也意味着提出了更高的监管要求。医疗器械不良事件作为监测产品上市后风险信息的一项重要工作制度，在产品整个生命周期的风险管理过程中尤为重要。我国医疗器械法规对不良事件监测工作随着行业发展也越来越重视，通过增进与国外先进法规交流，可以展望未来诸如完善质量体系要求、使用国际通用编码提升不良事件上报准确度、不良事件趋势分析报告等一系列新模式的出现，将进一步加快科学监管现代化步伐。
来源：本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志2024年第30卷第15期作者：黄伟俊单位：上海市药品和医疗器械不良反应监测中心 （上海 200040）